Type 2 diabetes patients often experience hyperglucagonemia due to the lack of glucagon inhibition in alpha cells, primarily caused by insulin resistance. However, a recent paper reports a phenomenon known as "glucagon resistance" in obese individuals. In these patients, despite elevated glucagon levels, there is an increase in plasma amino acids and downregulation of acid metabolism genes. Prominin-1 (PROM1) is a well-known penta-span transmembrane protein and a recognized cancer stem cell marker. In a prior study, it was revealed that PROM1 serves as a lipid raft protein, interacting with Radixin. This interaction is essential for Radixin's role as an A-kinase anchoring protein (AKAP). Moreover, previous research demonstrated a decrease in Prominin-1 protein levels in the livers of type 2 diabetes mouse models, such as ob/ob mice and db/db mice. Based on these findings, I hypothesized that the reduction of Prominin-1 in the liver of diabetes mouse models contributes to the development of glucagon resistance. In the present study, I confirmed the glucagon resistance phenotype in a diet-induced obesity mouse model. Additionally, I observed that Radixin's raft localization is reduced in obese mice compared to lean mice. Furthermore, when PROM1-Ctail was overexpressed in PROM1LKO mouse hepatocytes, an improvement in glucagon signaling was observed. These findings shed light on the potential role of Prominin-1 in modulating glucagon resistance and provide insights into the molecular mechanisms associated with type 2 diabetes.
2형 당뇨 환자는 인슐린 저항성으로 인해 알파 세포에서 글루카곤의 억제가 일어나지 않아 고글루카곤혈증이 발생한다. 그러나 최근에 발표된 논문에 의하면 비만 환자에서 글루카곤 농도가 올라가 있음에도 불구하고 혈중 아미노산 농도가 증가해 있는 것이 보고되었다. 이를 글루카곤 저항성을 가진다고 한다. Prominin-1(PROM1)은 지질 뗏목 단백질로, 암줄기세포의 표지자로 잘 알려져 있다. 선행 연구에서 Prominin-1이 radixin과 상호작용해 지질 뗏목으로 radixin을 인도하는 것이 radixin의 akap로써의 기능에 필수적이라는 사실을 밝혔다. 또한 본 연구실에서 2형 당뇨 모델 생쥐인 ob/ob 생쥐와 db/db 생쥐의 간에서 Prominin-1의 단백질량이 감소해 있는 것을 보인 바 있다. 이에 우리는 식이 유도 비만 쥐의 간에서 prominin-1의 감소가 글루카곤 저항성을 유발한다는 가설을 세웠다. 이 연구에서 우리는 식이 유도 비만 모델 생쥐에서 글루카곤 저항성 형질을 확인했다. 또한 비만 쥐에서 정상 쥐보다 Radixin의 지질 뗏목으로 이동하는 현상이 감소한다는 것을 밝혔다. 더 나아가 PROM1LKO쥐 간세포에 PROM1-C tail을 adeno viral vector로 overexpression할 때 glucagon signaling이 개선되는 것을 확인했다.