Die Zunahme von antimikrobiellen Resistenzen stellt eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. Der Naturstoff Chlorotonil wurde als neues Antibiotikum identifiziert, das gegen multiresistente Gram‐positive Pathogene und Plasmodium falciparum wirkt. Obwohl Chlorotonil vielversprechende Aktivitäten zeigt, ist das Substanzgerüst hoch lipophil und weist mögliche biologische Labilitäten auf. Deshalb bemühten wir uns um Semisynthesen, um die pharmazeutischen Eigenschaften zu verbessern. Wir konnten die stereoselektive Epoxidierung und Epoxidringöffnung mit moderaten bis guten Ausbeuten demonstrieren, wobei Derivative mit signifikant erhöhter Löslichkeit erhalten wurden. Weiterhin wurde die in vivo‐Stabilität der Derivate verbessert, während deren nanomolare Aktivität gegen wichtige Humanpathogene (z. B. Methicillin‐resistente Staphylococcus aureus und P. falciparum) beibehalten wurde. Wir konnten weiterhin ausgezeichnete Aktivität des Wirkstoffkandidaten in einem murinen S. aureus‐Infektionsmodel zeigen. [ABSTRACT FROM AUTHOR]