We tested the hypothesis that the cumulative effects of common genetic variants related to elevated fasting glucose are collectively associated with oxidative stress. Using 25 single nucleotide polymorphisms (SNPs), a weighted genetic risk score (wGRS) was constructed by summing nine risk alleles based on nominal significance and a consistent effect direction in 1,395 controls and 718 patients with impaired fasting glucose (IFG) or newly diagnosed type 2 diabetes. All the participants were divided into the following three groups: low-wGRS, middle-wGRS, and high-wGRS groups. Among the nine SNPs, five SNPs were significantly associated with IFG and type 2 diabetes in this Korean population. wGRS was significantly associated with increased IFG and newly diagnosed type 2 diabetes (p=6.83×10-14, odds ratio=1.839) after adjusting for confounding factors. Among the IFG and type 2 diabetes patients, the fasting serum glucose and HbA1c levels were significantly higher in the high-wGRS group than in the other groups. The urinary 8-epi-PGF2α and malondialdehyde (MDA) concentrations were significantly higher in the high-wGRS group than in the other groups. Moreover, general population-level instrumental variable estimation (using wGRS as an instrument) strengthened the causal effect regarding the largely adverse influence of high levels of fasting serum glucose on markers of oxidative stress in the Korean population. Thus, the combination of common genetic variants with small effects on IFG and newly diagnosed type 2 diabetes are significantly associated with oxidative stress.
연구목적 : 증가된 산화 스트레스는 인슐린 저항성, β 세포 기능장애, 공복혈당 장애, 내당능 장애, 제2형 당뇨와 연관된다. 산화 스트레스와 고도불포화 지방산 과산화의 생체 지표인 소변의 8-epi-PGF2α 농도는 혈당조절과 산화 상태의 예측 인자로 공복혈당장애와 제2형 당뇨병에 관련이 있다. 유전적 위험 점수는 제 2형 당뇨 위험 예측과 전장유전체연관분석연구의 전장유전체 위험 측정치로 효과적이다. 따라서 본 연구는 공복혈당을 상승시키는 것과 관련된 공통 유전자 변형체의 영향이 산화 스트레스와 관련되어 있다고 가정하였다.연구방법 및 결과 : 경기도 일산병원 Health Service Center에서 정상 공복혈당인 대조군 1395명, 공복혈당장애이나 제 2형 당뇨병으로 새로 진단받은 환자군 718명으로 20~86세의 2113명의 대상자를 대상으로 진행하였다. 공복혈당과 관련된 35개의 단일염기다향성 중 10개는 Genotype 자료로 사용한 Korean Chip에 포함되지 않아서 25개를 분석하였다. 한국인 집단에 지속적으로 영향을 미치고 명목적 의미가 있는 9개의 단일염기다향성을 사용하여 유전자 위험 점수를 시행하였다. 모든 피험자들은 낮은 유전적 위험 점수, 중간 유전적 위험점수, 높은 유전적 위험 점수 그룹으로 나누었다. 연구 결과 교란변수 조정 후, 9개의 단일염기다향성 중 5개의 단일염기다향성이 공복혈당장애와 제 2형 당뇨병으로 새로 진단받는 것과 유의적으로 상관관계가 있었다. 공복혈당장애이나 제 2형 당뇨병으로 새로 진단받은 환자군에서 높은 유전적 위험점수 그룹이 다른 그룹보다 공복혈당과 당화혈색소 농도가 유의하게 높게 나왔다. 또한 높은 유전적 위험 점수 그룹이 다른 그룹보다 소변의 8-epi-PGF2α 농도와 혈장 malodialdehyde 농도가 유의적으로 높았다. 그리고 유전적 위험 점수를 도구 변수로 사용하여 도구 변수 추정을 하여 한국인 집단에서 높은 공복 혈당 수준이 산화 스트레스 지표에 영향에 대한 인과 관계를 강화하였다. 핵심 되는 말 : 유전적 위험 점수; 공복혈당장애; 제2형 당뇨병; 산화적 스트레스 연구결론 : 공복혈당장애와 제 2형 당뇨에 적은 영향을 주는 공통 유전자 변형체의 조합은 산화 스트레스와 유의적으로 연관되어 있다