Gastric cancer is the fifth most common cancer and third most common cause of cancer-related-mortality. Gastric tumorigenesis is involved in post-translational modifications, including methylation, which can change protein structure, activity, localization, protein-protein interaction and other activities. METTL21B and FAM86A are novel non-histone protein lysine methyltransferases with sequences that is conserved across various species. However, the biological function of METTL21B and FAM86A remains unclear. Here, I describe the role of METTL21B and FAM86A in gastric tumorigenic responses. METTL21B was significantly down-regulated, while FAM86A was overexpressed in human gastric cancer specimens and cell lines. In samples from gastric cancer patients in the ACRG database and at Ajou University Hospital, FAM86A overexpression was positively correlated with poor prognosis as well as the clinicopathological characteristics of gastric cancer such as lymph vascular invasion and Lauren intestinal type. And then, METTL21B suppressed patients with gastric cancer tended to have worse survival rates and higher frequencies of relapse than control patients. RNA sequencing analysis revealed that knockdown of FAM86A in gastric cancer cells is accompanied by a decreased expression of inflammatory responses, angiogenesis, metastasis and chemotaxis related genes, including VEGF, IL-6, MMP and chemokines. Furthermore, METTL21B in gastric cancer regulated the transcriptional expression of metastasis, angiogenesis, and chemotaxis related genes such as C5, TGF-α, TNF-α and MMP7. Results from loss- and gain-of-function experiments suggest that up-regulated on METTL21B and knockdown of FAM86A attenuates, while loss of METTL21B and overexpression of FAM86A enhances, the invasion, migration and colony forming abilities of gastric cancer cells in vitro and in vivo. Mechanistically, FAM86A interacted with FGFR1 and led to regulate dimerization, activation of downstream signal cascades and internalization of FGFR1. These regulations were required for FAM86A mediated tumor metastasis of gastric cancer. Consistent with in vitro findings, protein expression of FAM86A is correlated with activation of FGFR1 in human gastric cancer specimens. These results suggest that loss of METTL21B leads to metastasis high recurrence and worse survival rate and overexpression of FAM86A contributes to metastasis, invasion and poor prognosis by activating the FGFR1 signaling pathway in gastric cancer. Based on this study, it is expected that METTL21B and FAM86A are contributed to the promotion of human health and welfare by being used as biomarkers for diagnosis and treatment in many diseases as well as gastric cancer.
위암은 암 중에서 치명적이고 암 관련 발병 및 사망 원인 순위가 높다. 다양한 세포 내 신호 전달 체계들은 위암을 포함한 다양한 암 발생 및 전이에 관여한다. 이러한 반응은 단백질 번역 후 변형에 의해 조절된다. 단백질 번역 후 변형 중 하나 인 메틸화 반응은 단백질 구조, 활성, 세포 내 단백질의 위치, 상호작용하는 단백질과의 결합력 및 다른 단백질 번역 후 변형에 영향을 미친다. METTL21B와 FAM86A는 최근 새롭게 보고된 비히스톤 단백질 라이신 메틸화 효소로 다양한 종에서 보존된 유전자 및 단백질 서열을 가지고 있다. 그러나 두 효소의 분자 및 생물학적 기능은 아직 명확하지 않다. 본 연구는 위 종양 형성 반응에서 METTL21B와 FAM86A의 역할에 대해 이해하고자 한다. ACRG 데이터베이스와 아주 대학교 병원의 위암 환자 샘플을 사용한 분석에서 METTL21B의 발현은 억제되어 있지만 FAM86A의 경우는 높게 발현되어 있는 것을 확인하였다. 아주대학교 병원의 위암 환자 샘플에서 METTL21B의 감소는 위암 환자의 높은 재발률과 나쁜 예후를 가지는 경향을 보였고 FAM86A의 증가는 림프관 침윤 및 Lauren intestinal 유형과 같은 위암의 임상 병리학적 특성과 유의미한 상관 관계가 있었다. 또한, FAM86A가 과발현 되었을 때 위암 환자의 생존율이 감소하는 것을 확인하였다. RNA 시퀀싱 분석을 통해 METTL21B와 FAM86A의 분자 및 세포학적 역할을 확인한 결과, 위암 세포에서 METTL21B의 증가는 C5, TNF-α, MMP7 등을 통해 혈관 신생 반응, 면역 세포 화학 주성 및 암세포 전이 관련 반응을 조절할 수 있으며, FAM86A의 발현 저해는 VEGF, TNF-α, IL-6, MMP7 및 케모카인을 포함하는 염증 반응, 혈관 신생 반응, 암 세포 전이 및 면역 세포 화학주성 관련 유전자의 발현을 감소시킴을 확인하였다. 시험관과 이종이식 생체 모델 내에서 METTL21B와 FAM86A의 기능 상실 및 획득 실험 결과를 통해, METTL21B의 증가 및 FAM86A 발현 저해는 위암 세포의 침입, 이동 및 군집 형성 능력을 약화되는 반면, METTL21B의 억제와 FAM86A의 과발현은 이를 향상시킴을 확인하였다. 이러한 현상을 일으키는 FAM86A의 분자적 기전을 확인한 결과, FAM86A는 FGFR1와 상호작용함으로 FGFR1의 이량체화, 내재화, FGFR1-PI3K-AKT-NF-κB 신호 활성을 조절하는 것을 확인하였다. 시험관 내 결과와 마찬가지로, 위암 환자 표본에서 FAM86A의 단백질 발현은 FGFR1의 활성화와 상관 관계가 있으며 METTL21B의 단백질 발현은 MKK7의 활성화와 상관 관계가 있음을 확인하였다. 요약하면, 본 연구는 위암에서 METTL21B는 종양억제인자로 전이, 재발 및 사망률에 영향을 미치며, FAM86A는 FGFR1의 활성화를 통해 전이, 침윤 및 나쁜 예후를 나타냄을 확인하였다. 이를 토대로, METTL21B와 FAM86A는 위암뿐 아니라 많은 질병에 있어서 진단과 치료를 위한 바이오 마커로 활용되어 인류 보건 복지 증진에 기여할 것으로 기대된다.