Le glioblastome est la plus fréquente et la plus agressive des tumeurs cérébrales primaires.Malgré un traitement standard pluridisciplinaire (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie),la médiane de survie des patients atteints de ce type de tumeur est de 15 mois et aucun patientn’a pu être guéri à ce jour. Ce pronostic très sombre est directement lié à la capacitéd’invasion diffuse du parenchyme cérébral par les cellules gliales tumorales, ce qui rendimpossible une résection chirurgicale totale. De plus, ces cellules sont particulièrementrésistantes aux traitements chimiothérapeutiques de type pro-apoptotique, entrainant unerécidive quasi inévitable de la tumeur. De nombreuses stratégies thérapeutiques telles quel’immunothérapie ou les thérapies ciblées sont actuellement explorées pour tenter decombattre ces tumeurs. Cependant, leur efficacité au niveau clinique s’est avérée décevante. Ildevient donc indispensable d’identifier de nouveaux agents thérapeutiques afin d’améliorer lasurvie des patients atteints de glioblastome.Dans ce travail, nous avons caractérisé les propriétés anticancéreuses in vitro et in vivo dedeux terpénoïdes extraits de champignons, la fusicoccine A et l’ophioboline A, puis nousavons caractérisé en partie leur mécanisme d’action anti-tumoral dans des cellules deglioblastome.Tout d’abord, nous avons montré que l’activité inhibitrice de croissance in vitro de lafusicoccine A et de l’ophioboline A n’était pas dépendante du degré de sensibilité ou derésistance à l’apoptose des cellules gliales tumorales. Nous avons ensuite mis en évidence quela fusicoccine A était capable de diminuer l’invasion des cellules de glioblastome in vitro enciblant la kinase focale d’adhérence (FAK). Dans le même temps, nous avons démontré quel’ophioboline A était capable d’induire la mort de ces cellules par paraptose en inhibantl’activité du canal ionique BKCa. Ces deux cibles sont intéressantes car en plus d’êtresurexprimées dans les glioblastomes, elles interviennent dans de nombreux processuscellulaires tels que la prolifération, la migration et la survie cellulaire.Pour finir, nous avons analysé le pouvoir anti-tumoral in vivo de ces deux terpénoïdes enutilisant un modèle murin de mélanome métastatique, couramment utilisé dans notrelaboratoire. Seule l’ophioboline A, injectée en intrapéritonéal à 10 mg/kg, augmentait demanière significative la survie des souris traitées avec cette molécule par rapport aux souriscontrôles. Dans ce premier modèle, nous n’avions pas déterminé les conditions optimales9pour l’évaluation in vivo de la fusicoccine A et de l’ophioboline A. Lorsque celles-ci serontdéfinies, des modèles de xénogreffes orthotopiques de glioblastomes humains implantées dansle cerveau de souris immunodéficientes seront utilisés.En conclusion, l’ophioboline A, pouvant être produite en quantités industrielles par culturedu champignon qui la synthétise, possédant un mécanisme d’action original et montrant déjàun début d’activité in vivo, pourrait représenter une molécule méritant des études plusapprofondies en termes d’agent thérapeutique susceptible de combattre les glioblastomes.
Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques
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