Absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) are the main processes that determine the concentration-time profile i.e., the pharmacokinetic (PK) profile of a drug in plasma and tissues. When the PK profile is further connected to relevant information concerning the pharmacodynamics of the drug, the quantitative information can be used to guide drug’s dosing selection. Therefore, it is of utmost importance to try to predict the ADME properties and the PK profile of drugs already in the drug discovery and to refine the understanding during drug development. The ADME processes are complex and dynamic biological events which make the prediction challenging. Despite promising progress during recent years, there is still a lot to do in improving the in silico and in vitro tools for predicting drug PK in human particularly absorption and metabolism. In addition, the ADME properties should not be considered too much in isolation. The ADME properties need to be bound together to produce a quantitative estimate of the drug’s PK profile in human. This requires using the PK modelling techniques. Therefore, continuous development of models predicting individual ADME properties as well as better PK modelling methods are needed. Also, retrospective analysis of the models with in vivo data is an essential part of developing and refining the models. In this thesis, in silico and in vitro models for predicting the passive absorption of drug candidates were developed. Novel quantitative structure property relationship (QSPR) models were built to predict the absorption rate constant (Ka) of drugs in human based on calculated physicochemical molecular descriptors. The paracellular absorption route of in vitro cell line models were characterised and means to scale the Caco-2 in vitro permeability results to human intestine was found. The developed absorption models can be used in the early drug discovery to guide molecule design and to select the most promising compound for further studies. Rapid and complete absorption alone is not enough but metabolism must also be taken into account when predicting the bioavailability of the drug and the possibility of achieving an effective plasma concentration. In this thesis two strategies to overcome extensive drug metabolism were studied namely ocular topical administration route for naloxone and inhibition of metabolism with co-administered drugs for levodopa. All the studies of this thesis produced such data that can be used to develop PK models. As a conclusion, this thesis provided novel models for predicting the passive absorption of drug candidates and proven strategies to overcome the extensive metabolism of drugs. The findings of this thesis support the use of PK modelling techniques to guide drug development from the early discovery to late development. Imeytyminen, jakautuminen, metabolia ja erittyminen (ADME) ovat prosesseja, jotka lääkeaineen annostelun jälkeen määrittävät sen pitoisuus-aikaprofiilin eli farmakokineettisen profiilin veressä ja kudoksissa. Kun farmakokineettinen profiili yhdistetään edelleen lääkkeen farmakodynamiikkaa koskevaan tietoon, muodostunutta kokonaisuutta voidaan käyttää ohjaamaan tehokkaan ja turvallisen annostelun valintaa. Tämän vuoksi on hyvin tärkeää yrittää ennustaa lääkeaineen ADME-ominaisuuksia ja farmakokineettistä profiilia jo lääketutkimuksen varhaisessa vaiheessa ja tarkentaa tätä ennustetta sitä mukaan, kun tiedon määrä lisääntyy lääkekehityksen edetessä. ADME-prosessit ovat monimutkaisia ja dynaamisia biologisia tapahtumia, mikä tekee niiden ennustamisesta haastavaa. Huolimatta viime vuosien lupaavasta edistymisestä lääkeaineen farmakokinetiikan ennustamisessa in silico- ja in vitro -työkaluin, on siinä edelleen paljon parannettavaa. Erityisesti tämä koskee lääkeaineen imeytymisen ja metabolian ennustamista. Yksittäisiä ADME-ominaisuuksia ei pidä myöskään liiaksi tarkastella erillään muista. Ne on yhdistettävä toisiinsa, jotta voidaan laskennallisesti ennustaa lääkeaineen farmakokineettistä profiilia. Tämä puolestaan ei onnistu ilman farmakokineettisiä mallinnustekniikoita. Sekä yksittäisiä ADME-ominaisuuksia ennustavia malleja että parempia farmakokinetiikan mallinnusmenetelmiä kehitetäänkin jatkuvasti. Mallien retrospektiivinen analyysi havaitun in vivo -datan avulla on olennainen osa näiden mallien kehittämistä. Tässä työssä kehitettiin in silico ja in vitro malleja lääkeaineiden passiivisen imeytymisen ennustamiseksi lääkekehityksen varhaisessa vaiheessa. Rakennettiin uusia kvantitatiivisia rakenne-ominaisuussuhde (QSPR) -malleja, joilla voidaan ennustaa lääkeaineen imeytymisnopeutta (Ka) ihmisen ruoansulatuskanavasta perustuen lääkeaineen laskennallisiin fysikaalis-kemiallisiin ominaisuuksiin. Karakterisoitiin tunnettujen In vitro -solulinjamallien parasellulaarinen läpäisyreitti ja löydettiin keino in vitro Caco-2 solukerroksen parasellulaarisen läpäisevyyden skaalaamiseksi ihmisen ohutsuolen seinämän parasellulaariseksi läpäisevyydeksi. Kehitettyjä imeytymismalleja voidaan käyttää varhaisessa lääkekehityksessä ohjaamaan molekyylien suunnittelua ja valitsemaan imeytymisen osalta lupaavimmat yhdisteet jatkotutkimuksiin. Nopea ja täydellinen imeytyminen ei kuitenkaan yksin riitä, myös metabolia on otettava huomioon arvioitaessa lääkkeen hyötyosuutta ja mahdollisuutta saavuttaa tehokas plasmapitoisuus. Tässä työssä tutkittiin kahta strategiaa voimakkaan metabolian välttämiseksi – naloksonin annostelemista silmätippoina ja levodopan metaboloivien entsyymien estämistä samanaikaisesti annettavilla lääkeaineilla. Kaikki tämän opinnäytetyön tutkimukset tuottivat sellaista tietoa, jota voidaan käyttää farmakokineettisten mallien kehittämiseen. Yhteenvetona voidaan todeta, tämän työn tuottaneen uusia malleja lääkekandidaattien passiivisen imeytymisen ennustamiseen ja todistettuja strategioita lääkkeiden voimakkaan systeemisen metabolian välttämiseksi. Tämän työn löydökset tukevat farmakokineettisten mallinnustekniikoiden käyttöä lääkekehitystyötä ohjaavina työkaluina aina tutkimuksen varhaisista vaiheista myöhäisiin kehitysvaiheisiin saakka.