Homologation of the Alkyl Side Chain of Antimitotic Phenyl 4-(2-Oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonate Prodrugs Selectively Targeting CYP1A1-Expressing Breast Cancers Improves Their Stability in Rodent Liver Microsomes.
- Resource Type
- Academic Journal
- Authors
- Chavez Alvarez AC; Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec, Québec G1V 0A6, Canada.; Axe oncologie, Hôpital Saint-François d'Assise, Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, 10, Rue de l'Espinay, Québec, Québec G1L 3L5, Canada.; Axe cardiologie, Centre de Recherche de l'Institut universitaire de cardiologie et pneumologie de Québec-Université Laval, 2725 chemin Sainte-Foy, Québec, Québec G1V 4G5, Canada.; Bouzriba C; Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec, Québec G1V 0A6, Canada.; Axe oncologie, Hôpital Saint-François d'Assise, Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, 10, Rue de l'Espinay, Québec, Québec G1L 3L5, Canada.; Moreau E; Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques, Université Clermont-Auvergne, BP 184, F-63005 Clermont-Ferrand, France.; INSERM U1240 IMoST, Université Clermont Auvergne, F-63000 Clermont-Ferrand, France.; Auzeloux P; Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques, Université Clermont-Auvergne, BP 184, F-63005 Clermont-Ferrand, France.; INSERM U1240 IMoST, Université Clermont Auvergne, F-63000 Clermont-Ferrand, France.; Besse S; Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques, Université Clermont-Auvergne, BP 184, F-63005 Clermont-Ferrand, France.; INSERM U1240 IMoST, Université Clermont Auvergne, F-63000 Clermont-Ferrand, France.; Ouellette V; Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec, Québec G1V 0A6, Canada.; Axe oncologie, Hôpital Saint-François d'Assise, Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, 10, Rue de l'Espinay, Québec, Québec G1L 3L5, Canada.; Zarifi Khosroshahi M; Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec, Québec G1V 0A6, Canada.; Axe oncologie, Hôpital Saint-François d'Assise, Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, 10, Rue de l'Espinay, Québec, Québec G1L 3L5, Canada.; Côté MF; Axe oncologie, Hôpital Saint-François d'Assise, Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, 10, Rue de l'Espinay, Québec, Québec G1L 3L5, Canada.; Pilote S; Axe cardiologie, Centre de Recherche de l'Institut universitaire de cardiologie et pneumologie de Québec-Université Laval, 2725 chemin Sainte-Foy, Québec, Québec G1V 4G5, Canada.; Miot-Noirault E; Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques, Université Clermont-Auvergne, BP 184, F-63005 Clermont-Ferrand, France.; INSERM U1240 IMoST, Université Clermont Auvergne, F-63000 Clermont-Ferrand, France.; Chezal JM; Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques, Université Clermont-Auvergne, BP 184, F-63005 Clermont-Ferrand, France.; INSERM U1240 IMoST, Université Clermont Auvergne, F-63000 Clermont-Ferrand, France.; Simard C; Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec, Québec G1V 0A6, Canada.; Axe cardiologie, Centre de Recherche de l'Institut universitaire de cardiologie et pneumologie de Québec-Université Laval, 2725 chemin Sainte-Foy, Québec, Québec G1V 4G5, Canada.; C-Gaudreault R; Axe oncologie, Hôpital Saint-François d'Assise, Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, 10, Rue de l'Espinay, Québec, Québec G1L 3L5, Canada.; Département de médecine moléculaire, Faculté de médecine, Université Laval, Québec, Québec G1V 0A6, Canada.; Fortin S; Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec, Québec G1V 0A6, Canada.; Axe oncologie, Hôpital Saint-François d'Assise, Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, 10, Rue de l'Espinay, Québec, Québec G1L 3L5, Canada.
- Source
- Publisher: American Chemical Society Country of Publication: United States NLM ID: 9716531 Publication Model: Print-Electronic Cited Medium: Internet ISSN: 1520-4804 (Electronic) Linking ISSN: 00222623 NLM ISO Abbreviation: J Med Chem Subsets: MEDLINE
- Subject
- Language
- English
Phenyl 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates (PAIB-SOs) are a new family of antimitotic prodrugs bioactivated in breast cancer cells expressing CYP1A1. In this study, we report that the 14 C-labeled prototypical PAIB-SO [ 14 C]CEU-818 and its antimitotic counterpart [ 14 C]CEU-602 are distributed in whole mouse body and they show a short half-life in mice. To circumvent this limitation, we evaluated the effect of the homologation of the alkyl side chain of the imidazolidin-2-one moiety of PAIB-SOs. Our studies evidence that PAIB-SOs bearing an n -pentyl side chain exhibit antiproliferative activity in the nanomolar-to-low-micromolar range and a high selectivity toward CYP1A1-positive breast cancer cells. Moreover, the most potent n -pentyl PAIB-SOs were significantly more stable toward rodent liver microsomes. In addition, PAIB-SOs 10 and 14 show significant antitumor activity and low toxicity in chorioallantoic membrane (CAM) assay. Our study confirms that homologation is a suitable approach to improve the rodent hepatic stability of PAIB-SOs.