알츠하이머 병 (Alzheimer’s disease) 환자의 뇌에서 미세아교세포 활성화 (microglial activation)는 신경염증 (neuroinflammation)을 유도하여 인지장애 (cognitive disorders)를 일으킨다. 신경염증에 중요한 전사인자인 tonicity-responsive enhancer binding protein (TonEBP)은 미세아교세포 활성화에 관련이 있지만 알츠하이머 병에서 미세아교세포 활성화와 인지장애에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 퇴행성 질환인 알츠하이머 병과 TonEBP의 상관성을 알아보기 위해 각각 6 개월, 12 개월, 그리고 24 개월에 해당되는 야생형 (wild type, WT) 쥐의 해마에서 노화에 따른 분자적 변화를 관찰하였다. 염증조절인자인 TonEBP와 cyclooxygenase-2 (COX-2), 미세아교세포 특이적 단백질인 ionized calcium binding adapter molecule 1 (Iba-1), triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2)의 증가가 해마 (hippocampus)에서 나타났으며 형태학적으로 미세아교세포 활성화가 나타났다. 또한, 동물 모델과 같이 알츠하이머 병 환자의 이마엽 피질 (frontal cortex)의 신경세포 (neuron)와 미세아교세포 (microglia)에서 TonEBP의 증가가 관찰되었다. 12 개월 야생형 쥐의 해마에서 TonEBP의 발현이 가장 증가하였기 때문에 12 개월 된 야생형 쥐와 TonEBP의 발현을 반으로 감소시킨 반결핍 (haploinsufficiency)를 비교하였다. 야생형 쥐에 비해 TonEBP의 반결핍 쥐의 해마에서 TonEBP, COX-2, Iba-1, 그리고 TREM2의 감소를 확인하였으며 형태학적 미세아교세포 활성화의 감소가 관찰되었다. 인지기능평가를 위한 쥐 행동실험 (behavioural test)으로 단기 공간 기억력을 평가하는 Y-maze, 인지 기억력을 평가하는 novel object recognition (NOR)과 학습 및 장기 공간 기억력을 평가하는 Morris water maze (MWM)에서 야생형 쥐에 비해 TonEBP가 반 결핍된 쥐에서 인지기능의 개선이 관찰되었다. 그리고, 신경세포의 가지돌기가시 (dendritic spine)를 효과적으로 관찰하는 방법인 Golgi 염색을 통해 신경세포의 가지돌기가시의 총 수와 버섯모양의 가지돌기가시의 수가 야생형 쥐에 비해 TonEBP 반 결핍된 쥐의 해마 CA1 신경세포에서 증가된 경향성을 보였다. 추가적인 실험으로 6 개월 된 야생형 쥐와 TonEBP가 반 결핍된 쥐의 해마 CA1지역에 정위 수술 (stereotactic surgery)을 통해 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크 (amyloid plaques)의 주성분인 아밀로이드 베타 (amyloid-beta, Aꞵ)를 주사하여 미세아교세포 활성화와 인지기능의 변화를 관찰하였다. 야생형 쥐에 비해 TonEBP가 반 결핍된 쥐에서 TonEBP, COX-2, Iba-1, 그리고 TREM2의 발현도가 감소됨을 확인했다. 하지만, 미세아교세포의 형태학적 차이는 발견되지 않았다. 그러나, Golgi 염색을 통한 신경세포의 가지돌기가시의 수가 야생형 쥐에 비해 TonEBP가 반 결핍된 쥐의 해마 CA1 신경세포에서 증가가 관찰되었다. 추가로, Y-maze를 통해 인지기능 평가를 실시하여 야생형 쥐에 비해 TonEBP가 반 결핍된 쥐에서 인지기능이 개선됨을 확인하였다.결론적으로, 노화 모델과 알츠하이머 병 모델에서 미세아교세포 활성화와 신경염증이 증가되었고 TonEBP가 반 결핍된 쥐에서 미세아교세포 활성화와 신경염증 감소 및 인지기능 개선을 확인하였다. 따라서 노화와 알츠하이머 병에서 나타나는 미세아교세포 활성화와 인지장애에 TonEBP가 중요한 치료 타겟으로 사용될 수 있을 것이라 사료된다.