Protein tyrosine kinases (PTKs) and protein tyrosine phosphatases (PTPs) play a crucial role in regulating protein tyrosine phosphorylation, which is essential for intracellular signaling pathways involved in cell growth, differentiation, and metabolism. The protein tyrosine phosphatase SHP-2 is essential for controlling cell signaling, and its dysfunction is linked to several illnesses, including cancer and diabetes. Prior work demonstrated that inhibiting SHP-2 in C2C12 myoblast and 3T3-L1 adipocytes led to elevated levels of phosphorylated AMPK, a crucial regulator of glucose transport. This study aimed to find new natural compounds that selectively target SHP-2 and explore their potential in treating diabetes. To achieve this, SHP-2 was overexpressed in Escherichia coli and then purified using affinity chromatography and anion exchange chromatography. The activity of SHP-2 was assessed using a surrogate substrate called 6,8-difluoro-4-methylumbelliferyl (DiFMUP). After screening a library of 1,033 natural drug compounds that selectively inhibit SHP-2, beta-boswellic acid from Boswellia serrata was identified as the most effective inhibitor with an IC50 value of 6.3 μM. The antidiabetic properties of beta-boswellic acid were evaluated. Importantly, beta-boswellic acid substantially increased the phosphorylation of adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) in C2C12 cells. Moreover, beta-boswellic acid treatment increased glucose uptake in C2C12. These findings indicate that beta-boswellic acid has the potential to treat type 2 diabetes by selectively targeting SHP-2 and promoting glucose uptake.This study's results demonstrate that beta-boswellic acid selectively inhibits SHP-2 and enhances glucose uptake by increasing the phosphorylation of AMPK and AKT. These findings indicate that beta-boswellic acid has the potential to treat type 2 diabetes by selectively targeting SHP-2 and promoting glucose uptake.
당뇨병은 인슐린 분비량이 부족하거나 인슐린이 제대로 작용하지 못해 혈액 내 포도당 농도가 계속해서 높게 유지되는 질환이다. 높은 혈당이 지속되면 혈관, 신장, 신경에 문제가 생기며 심각한 합병증이 발생할 수 있다. 당뇨병 환자의 수는 계속해서 빠르게 증가하고 있으며 당뇨 합병증으로 인해 많은 사람들이 생명을 잃고 있다. 따라서 효과적인 당뇨병 치료제의 필요성이 요구되고 있다. 당뇨는 장기적으로 치료해야 하는 질병이기 때문에 합성 약물보다는 독성과 부작용이 적은 천연물에서 새로운 치료제를 발굴하고자 하였다. 세포내 여러 신호를 조절하는 단백질 타이로신 탈인산화효소 중 PI3K/AKT, AMPK signaling에 관여하는 SHP-2를 주목하였다. 또한 SHP-2 knock out 마우스에서 인슐린 감수성과 당내성이 증가한 것이 연구된 바 있다. SHP-2의 활성을 저해하는 물질을 발굴하기 위해 1,033종의 천연물 스크리닝을 진행하였다. 그 결과 beta-boswellic acid를 발견하였는데, 이 물질은 유향의 진액에서 얻어진다. beta-boswellic acid는 항염증 효능을 가지고 있어 천식, 관절염 치료에 도움이 된다고 알려져 있다. 따라서 SHP-2를 선택적으로 저해하는 beta-boswellic acid를 세포실험을 통해 항당뇨 효능을 밝히고자 하였다. C2C12, 3T3-L1 세포에서 beta-boswellic acid를 처리하여 세포독성을 확인하여 독성이 거의 없음을 확인하였다. 또한 C2C12에 물질을 농도별로 처리하여 GLUT4의 이동을 촉진하는 단백질 AMPK, AKT의 활성화 증가를 확인하였다. 또한 팔미테이트 유도 인슐린저항성 상태에서도 증가하는 것을 보아 제2형당뇨병의 치료제로써의 가능성도 확인하였다. 본 연구는 beta-boswellic aicd 가 AMPK, AKT를 활성화하고 포도당 흡수와 인슐린 감수성을 향상시킨다는 것을 확인하였다. 이는 SHP-2 억제제 beta-boswellic acid가 당뇨병 치료를 위한 잠재적 치료 물질이 될 수 있음을 시사한다.